Le locus 1q32 : susceptibilité aux maladies inflammatoires de l’intestin et rôles biologiques de C1orf106 et KIF21B

La maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) sont des maladies inflammatoires de l’intestin (MII) caractérisées par une inflammation chronique du tube digestif. Ces maladies à traits complexes sont le résultat d’un dérèglement du système immunitaire. Les études d’association pangénomique ont identifié au total 99 loci de susceptibilité aux MII. La région 1q32 du chromosome 1 a été identifiée comme locus de susceptibilité à la MC, la CU et la sclérose en plaque. La région autour du marqueur génétique (rs11584383) contient quatre gènes : Chromosome 1 open reading frame 106 (C1orf106), Kinesin family member 21B (KIF21B), Calcium channel, voltage-dependant, L type, alpha 1S subunit (CACNA1S) et Chromosome 1 open reading frame 81 (C1orf81). L’objectif de l’étude est de mettre ces quatres gènes dans un contexte biologique et de déterminer leur rôle potentiel dans les MII. Par réaction de polymérisation en chaîne quantitatif (qPCR), nous avons déterminé le profil d’expression de ces gènes dans des tissus murins et des lignées cellulaires humaines. KIF21B et C1orf106 sont exprimés dans les tissus gastrointestinal et immunitaire. Par la suite, nous avons testé l’implication de KIF21B et C1orf106 dans les voies biologiques connues pour leur rôle dans les MII comme l’activité NF-kB et le stress du réticulum endoplasmique (RE). Nos résultats montrent que la surexpression de KIF21B dans les cellules HEK293T diminue l’activité de NF-kB et la surexpression de C1orf106 augmente le stress du RE et l’activité de la voie Wnt. Globalement, ces résultats suggèrent que KIF21B et C1orf106, dans la région 1q32, sont des gènes candidats prometteurs puisqu’ils interviennent dans des voies biologiques connues des maladies inflammatoire de l’intestin.

Etude des déterminants génétiques des psychoses à début précoce. Génétique de la schizophrénie et hypothèse glutamatergique

Les troubles schizophréniques (SCZ) ont une forte héritabilité, de l’ordre de 80%, mais, une très faible part du risque génétique a été identifiée. La plupart des études ont considéré l’implication de polymorphismes fréquents, chacun ayant un effet relativement faible individuellement, alors que les études de variants du nombre de copies (CNVs) ainsi que les études d’anomalies chromosomiques ont pointé l’implication possible de variants rares et de novo à une forte pénétrance. Dans une première partie, nous présentons une synthèse sur les facteurs génétiques dans la SCZ, puis une revue des arguments en faveur de l’implication d’anomalies du système glutamatergique dans la SCZ, domaine sur lequel s’est centré notre travail. Notre travail s’inscrit dans un projet plus vaste, Synapse to Disease (S2D) ayant pour objectif de séquencer 1000 gènes synaptiques dans des cohortes de patients atteints de schizophrénie ou de troubles du spectre autistique. Nous avons exploré en particulier le système glutamatergique et les récepteurs NMDA. Dans un premier article, nous montrons une association d’une mutation troncante de novo de la kinésine 17, impliquée dans le transport de la sous-unité GRIN2B des récepteurs NMDA. Dans un second article, nous explorons les mutations rares et de novo dans les sous-unités des récepteurs NMDA et montrons l’association de mutation de novo dans GRIN2A et GRIN2B avec des cas de SCZ et d’autisme. Nos résultats renforcent l’idée qu’une part des cas de schizophrénie pourrait être due à l’implication de mutations rare à effet majeur, hypothèse alternative mais non exclusive à l’hypothèse d’interactions entre variants génétiques fréquents à effet mineur.